在所有活细胞内，被称为生物分子凝聚物的松散形成的组件执行许多关键功能。然而，目前尚不清楚蛋白质和其他生物分子如何在细胞内聚集在一起形成这些组件。

麻省理工学院的生物学家现在发现，一种单一的支架蛋白负责形成这些凝聚物之一，这种凝聚物是在称为核仁的细胞器内形成的。如果没有这种称为TCOF1的蛋白质，这种冷凝物就无法形成。

这些发现可能有助于解释大约3亿年前发生的核仁组织方式的重大进化转变。在那之前，核仁(其作用是帮助构建核糖体)被分为两个区室。

然而，在羊膜动物(包括爬行动物、鸟类和哺乳动物)中，核仁形成了一种凝结物，充当第三个隔室。生物学家尚未完全理解为什么会发生这种转变。

“如果你纵观生命之树，核糖体的基本结构和功能仍然相当静态;然而，其制作过程不断演变。我们对这一过程不断发展的假设是，通过划分不同的生化反应，可能会使核糖体的组装变得更容易，”麻省理工学院生物学副教授、该研究的资深作者埃利泽·卡洛(EliezerCalo)说。

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既然研究人员知道了这种被称为纤维中心的凝聚体是如何形成的，他们也许能够更容易地研究它在细胞中的功能。研究人员说，这些发现还提供了有关其他凝聚物最初如何在细胞中进化的见解。

前麻省理工学院研究生NimaJaberi-Lashkari博士'23和ByronLee博士'23是该论文的主要作者，该论文发表在CellReports上。麻省理工学院前研究员FardinAryan也是该论文的作者之一。

凝结水形成

许多细胞功能是由膜结合细胞器(例如溶酶体和线粒体)执行的，但无膜凝聚物也执行关键任务，例如基因调节和应激反应。在某些情况下，这些冷凝物会在需要时形成，然后在完成任务时溶解。

“几乎每个对细胞功能至关重要的细胞过程都以某种方式与冷凝物的形成和活动相关，”卡洛说。“然而，这些冷凝物是如何形成的还没有得到很好的解决。”

在2022年的一项研究中，Calo和他的同事发现了一个似乎参与形成冷凝物的蛋白质区域。

在这项研究中，研究人员使用计算方法来识别和比较来自许多不同物种的称为低复杂性区域(LCR)的蛋白质片段。LCR是单个氨基酸重复多次的序列，其中还散布着一些其他氨基酸。

这项工作还揭示了一种称为TCOF1的核仁蛋白含有许多富含谷氨酸的LCR，可以帮助构建生物分子组装。

在这项新研究中，研究人员发现，每当TCOF1在细胞中表达时，就会形成凝聚物。这些凝聚物总是包含通常在称为核仁纤维中心(FC)的特定凝聚物中发现的蛋白质。FC已知参与核糖体RNA的产生，核糖体RNA是核糖体的关键组成部分，而核糖体是负责构建所有细胞蛋白质的细胞复合物。

然而，尽管纤维中心在核糖体组装中很重要，但它仅在大约3亿年前出现;单细胞生物、无脊椎动物和最早的脊椎动物(鱼)没有它。

这项新研究表明，TCOF1对于从“二部分”到“三部分”核仁的转变至关重要。研究人员发现，如果没有TCOF1，细胞仅形成两个核仁区室。此外，当研究人员将TCOF1添加到通常具有二分核仁的斑马鱼胚胎中时，它们可以诱导第三个隔室的形成。

Calo说：“TCOF1不仅仅是产生冷凝物，它还重组了核仁以获得三重特性，这表明无论冷凝物给核仁带来什么化学作用，都足以改变细胞器的组成。”

脚手架的演变

研究人员还发现，TCOF1帮助其形成支架的重要区域是富含谷氨酸的低复杂性区域。这些LCR似乎与邻近TCOF1分子的其他富含谷氨酸的区域相互作用，帮助蛋白质组装成支架，然后吸引其他蛋白质和生物分子，帮助形成纤维中心。

“这项工作真正令人兴奋的是，它为我们提供了一个分子手柄来控制冷凝物，将其引入不具有冷凝物的物种中，并在具有冷凝物的物种中去除它。这确实可以帮助我们解开结构与功能的关系，并弄清楚第三个隔间的作用是什么，”贾贝里-拉什卡里说。

根据这项研究的结果，研究人员推测，进化史上早期出现的细胞凝聚物可能最初是由单一蛋白质支撑的，就像TCOF1支撑纤维中心一样，但逐渐进化得变得更加复杂。

“我们的假设得到了论文中数据的支持，即这些缩合物可能源自一种表现为单一成分的支架蛋白，随着时间的推移，它们会变成多成分，”卡洛说。

某些类型的生物分子缩合物的形成也与ALS、亨廷顿舞蹈病和癌症等疾病有关。

“在所有这些情况下，我们的工作提出的问题是为什么这些组件会形成，以及这些组件中的支架是什么?如果我们能够更好地理解这一点，那么我认为我们就能更好地掌握如何治疗这些疾病，”李说。