英力士牛津研究所(IOI)的科学家发现了一种新的潜在联合疗法，通过针对与耐药性相关的两种关键细菌酶来对抗抗菌素耐药性(AMR)。该研究“美罗培南、阿维巴坦和金属β-内酰胺酶抑制剂的三重组合优化了针对不同β-内酰胺酶生产者的抗菌覆盖范围”，已发表在《工程》杂志上。

美罗培南是一种重要的抗生素，用于在青霉素等其他抗生素无效时治疗败血症等严重的多重耐药感染。然而，由于抗菌素耐药性(AMR)，这种最后的药物在治疗感染方面的效果越来越差。

恢复抗生素活性的一种有效策略是使用联合疗法来对抗细菌耐药机制。抗生素组合治疗包括抗生素和抑制剂。该抑制剂可防止金属-β-内酰胺酶(MBL)和丝氨酸-β-内酰胺酶(SBL)等细菌酶在抗生素达到治疗感染的预期效果之前分解抗生素。

迄今为止的研究主要集中在开发SBL抑制剂，这些抑制剂现已广泛应用于诊所和医院。IOI的科学家正在开发用于联合疗法的新型MBL抑制剂。

这项新研究着眼于三种药物的组合：β-内酰胺类抗生素美罗培南、一种新开发的名为吲哚-2-羧酸酯58(InC58)的MBL抑制剂和一种名为阿维巴坦(AVI)的SBL抑制剂。

“这项研究建立在我们之前开发广谱金属β-内酰胺酶抑制剂的工作基础上。在这里，我们同时对抗多种耐药机制，取得了巨大的效果，这是化学和微生物学团队如何合作开发新的潜在疗法的一个很好的例子。这联合疗法在实验室中效果非常好，下一个挑战将是证明这种疗法在感染模型中以及最终在医院环境中有效。”IOI科学负责人、该研究的合著者AlistairFarley博士说

在医院环境中，很难确定引起感染的细菌菌株是否产生SBL或MBL，或者是否同时具有这两种耐药机制。这是第一项研究碳青霉烯类抗生素与两种分别针对SBL和MBL的抑制剂的组合。

该团队测试了所有三种化合物的组合与美罗培南单独与InC58或AVI的组合相比，对51种美罗培南耐药细菌的有效性。

研究人员比较了不同药物组合的最低抑制浓度(MIC)。MIC是能够阻止细菌菌株明显生长的药物的最低浓度。低MIC值的抗生素比高MIC值的抗生素更有效。MIC50定义为抑制至少50%细菌菌落生长的MIC值。

研究发现，在实验室中，三药组合在阻止细菌生长方面比任何一种双药组合更有效。浓度为4mg/L的美罗培南与InC58和AVI的组合可将针对所有测试的细菌分离株的MIC50降低至0.5mg/L。这比美罗培南单独与AVI联用(32mg/L)的MIC50低64倍，比美罗培南单独与InC58联用(2mg/L)的MIC50低四倍。这表明对不同菌株的MBL和SBL产生细菌具有广谱抗菌活性。

对细菌突变体进行了遗传分析，这些突变体显示出对新的InC58和美罗培南组合的作用具有抗性。耐药性与两个基因的突变相关，这两个基因与孔蛋白(细菌外膜上的通道)和细菌铜渗透性的变化相关。这些信息有助于科学家了解未来如何对包括InC58等MBL抑制剂在内的新药物组合产生耐药性。

这些发现表明，一种潜在的新联合疗法可用于治疗美罗培南耐药感染，虽然这种疗法在实验室中效果很好，但需要进一步开发以证明这在医院环境中也可能有效。

这些发现为可以逃避细菌耐药机制的单一理想分子的活性提供了基准。这种新疗法可以显着延长碳青霉烯类药物以及其他β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。