在2024年5月2日发表在《Cell》上的一项突破性研究中，研究人员发现了一种名为ESI1的新型蛋白质功能抑制剂，它可以在模仿多发性硬化症(MS)症状的小鼠和实验室制备的人脑细胞中再生重要的髓磷脂涂层。这一突破可能会将治疗​​重点从控制症状转移到积极促进髓磷脂(神经纤维的重要组成部分)的修复和再生。

“目前，还没有有效的疗法可以逆转多发性硬化症等毁灭性脱髓鞘疾病中的髓磷脂损伤，”通讯作者、辛辛那提儿童医院顶级脑研究专家Q.RichardLu博士说。“这些发现意义重大，因为它们提供了新的治疗途径，有可能将治疗重点从仅仅控制症状转移到积极促进髓磷脂的修复和再生。”

取消修复过程

研究小组发现，被多发性硬化症损伤的大脑区域仍然含有少突胶质细胞(OL)，这种细胞负责产生包裹神经细胞轴突的髓鞘。然而，这种疾病会激活其他细胞类型和信号，从而抑制OL的修复功能。通过识别修复沉默过程中涉及的基因变化和信号，研究小组发现了ESI1，一种小分子化合物，可以逆转沉默并使OL自由地完成其工作。

这项研究历时五年多，涉及来自全球16个机构的研究人员，结果表明MS病变内的OL缺乏称为H3K27ac的激活组蛋白标记，同时高水平表达与沉默基因活性相关的两种抑制性组蛋白标记。ESI1处理使OL中所需的H3K27ac组蛋白标记的水平增加了两倍，同时急剧降低了两个抑制性组蛋白标记的水平。

在小鼠和实验室培养的人体组织中取得了有希望的结果

在衰老小鼠和模仿多发性硬化症的小鼠中，ESI1治疗促进了髓鞘的生成并改善了丧失的神经功能。测试包括跟踪基因激活、测量轴突周围的微观新髓鞘，以及观察经过治疗的小鼠在水迷宫中的导航速度更快。

研究小组还使用髓磷脂类器官对实验室培养的人类脑细胞进行了测试，髓磷脂类器官是一种简化的大脑类器官，可产生复杂的髓鞘细胞。当暴露于ESI1时，治疗会延长髓鞘细胞的髓鞘。

该研究的发现可能会引发一种新方法来阻止多发性硬化症和其他神经退行性疾病的退行性影响。髓磷脂再生治疗也可能有助于人们从大脑和脊髓损伤中恢复，甚至可能减缓或逆转衰老过程中经常发生的认知丧失。

然而，还需要更多的研究来确定是否可以启动人体临床试验来评估ESI1作为一种潜在的治疗方法。“这项研究只是一个开始，”卢说。“在发现ESI1之前，大多数科学家认为MS的髓鞘再生失败是由于前体细胞发育停滞所致。现在我们展示了一个概念证明，即逆转受损大脑中OL的沉默活动可以实现髓磷脂再生。”