对于大多数患者来说，他们并不清楚肌萎缩侧索硬化症(ALS)的具体病因，这种疾病的特征是运动神经元退化，会损害肌肉控制并最终导致死亡。

研究已经确定了某些基因会导致罹患该疾病的风险增加，但科学家认为还有更多的遗传风险因素尚未发现。这些驱动因素很难发现，因为有些驱动因素只在极少数患者身上发现，因此如果没有大量的患者样本，很难找出它们。此外，一些风险可能是由表观基因组因素而不是蛋白质编码基因的突变引起的。

麻省理工学院(MIT)的一个研究小组与AnswerALS联盟合作，分析了380名ALS患者诱导多能干(IPS)细胞衍生的运动神经元的表观遗传修饰(决定细胞中哪些基因被激活的标签)。

这项分析揭示了与已知ALS亚型相关的强烈差异信号，以及大约30个位置的修饰，这些修饰似乎与ALS患者的疾病进展速度有关。这些发现可能有助于科学家开发针对具有某些遗传风险因素患者的新疗法。

“如果所有这些不同版本的疾病的根本原因不同，那么药物也会有很大差异，IPS细胞中的信号也会有很大差异，”麻省理工学院生物工程系GroverM.Hermann健康科学与技术教授、这项研究的资深作者ErnestFraenkel表示。“大约十年后，我们可能会达到这样的程度，那时我们甚至不会将ALS视为一种疾病，治疗特定类型ALS的药物只对一组患者有效，而对另一组患者无效。”

麻省理工学院博士后斯坦尼斯拉夫·齐特科夫(StanislavTsitkov)是该论文的主要作者，该论文发表在《自然通讯》上。

寻找风险因素

ALS是一种罕见疾病，估计美国约有30,000人患有此病。研究该疾病的挑战之一是，虽然人们认为基因变异占ALS风险的50%左右(其余部分由环境因素造成)，但导致该风险的大多数变异尚未被识别。

与阿尔茨海默病类似，可能存在大量可导致风险的遗传变异，但每个患者可能只携带其中的一小部分。除非科学家有大量患者可供分析，否则很难确定风险因素。

“因为我们预计这种疾病具有异质性，所以你需要有大量患者才能发现这样的信号。为了真正能够对疾病的亚型进行分类，我们需要观察很多人，”Fraenkel说。

大约10年前，“解答ALS”联盟开始收集大量患者样本，以便开展更大规模的研究，从而揭示该疾病的一些遗传驱动因素。研究人员可以从血液样本中制造出诱导性多能干细胞，然后诱导它们分化为运动神经元，这是最受ALS影响的细胞。

“我们认为并非所有的ALS患者都是一样的，就像并非所有的癌症都是一样的。我们的目标是找到可能成为治疗靶点的疾病驱动因素，”Fraenkel说道。

在这项研究中，Fraenkel和他的同事们想看看患者来源的细胞是否可以提供与ALS相关的分子差异信息。他们专注于表观基因组修饰，使用一种名为ATAC-seq的方法来测量每个细胞基因组中的染色质密度。染色质是DNA和蛋白质的复合物，它决定哪些基因可以被细胞转录，这取决于染色质的密度。

在收集和分析了数年的数据后，研究人员没有发现任何能够明确区分研究中的380名ALS患者和80名健康对照受试者的整体信号。但他们确实发现了与ALS亚型相关的强烈差异信号，该亚型的特征是C9orf72基因发生基因突变。

此外，他们还确定了大约30个与ALS患者病情进展速度较慢相关的区域。这些区域中的许多区域位于与细胞炎症反应相关的基因附近;有趣的是，已确定的几个基因也与其他神经退行性疾病有关，例如帕金森病。

“你可以使用一小部分表观基因组区域，观察那里的信号强度，预测某人的疾病进展速度。这确实验证了表观基因组学可以用作过滤器以更好地了解人体基因组贡献的假设，”Fraenkel说。

“通过利用AnswerALS联盟收集的大量参与者样本和大量数据，这些研究能够严格测试观察到的变化是否可能是与样本收集、储存、处理和分析技术相关的人为因素，或者真正反映了重要的生物学特性，”天普大学刘易斯卡茨医学院学副教授LyleOstrow表示，他没有参与这项研究。“他们开发了控制这些变量的标准方法，以确保可以准确比较结果。这类研究对于加速ALS治疗发展非常重要，因为它们将使从不同研究中收集的数据和样本能够一起进行分析。”

靶向药物

研究人员现在希望进一步研究这些基因组区域，看看它们如何在不同亚组患者中驱动ALS进展的不同方面。这可以帮助科学家开发可能对不同患者群体有效的药物，并帮助他们根据遗传或表观遗传标记确定哪些患者应该被选为这些药物的临床试验对象。

去年，美国食品药品管理局批准了一种名为tofersen的药物，可用于治疗SOD1基因突变的ALS患者。这种药物对这些患者非常有效，他们约占ALS患者总数的1%。Fraenkel希望能够开发更多药物，用于治疗其他ALS基因驱动因素患者，并在这些患者身上进行测试。

“如果你有一种像托弗森这样的药物，它对1%的患者有效，而你只是把它送去进行典型的第二阶段临床试验，那么你可能不会有任何携带这种突变的人参加试验，而且试验会失败。因此，这种对人们来说可以拯救生命的药物将永远无法通过，”弗兰克尔说。

麻省理工学院的研究小组目前正在使用一种称为数量性状基因座(QTL)分析的方法来尝试识别由特定基因组变异驱动的ALS患者亚群。

“我们可以整合基因组学、转录组学和表观基因组学，以此来寻找与其他ALS患者和健康对照者具有不同表型特征的ALS患者亚群，”Tsitkov说道。“我们已经在这个方向上发现了一些潜在的线索。”