王英晓(PeterYingxiaoWang)表示，肿瘤细胞非常“狡猾”。它们有一种狡猾的方法来逃避人类对抗这些癌症入侵者的免疫反应。肿瘤细胞表达程序性死亡配体1(PD-L1)分子，这种分子就像一道防御盾牌，可以抑制我们的免疫细胞，这对靶向癌症免疫疗法构成了障碍。

王教授是阿尔弗雷德·E·曼生物医学工程系主任兼德怀特·C·和希尔达加德·E·鲍姆生物医学工程系主任，他领导的实验室开展了开创性的工程免疫疗法研究，利用人体免疫系统打造未来抗击癌症的武器库。

如今，王实验室的研究人员已经开发出一种新方法，可以利用肿瘤细胞狡猾的防御机制来对付它，将这些“盾牌”分子转化为王实验室设计的嵌合抗原受体(CAR)T细胞的靶标，这些T细胞被设计用来攻击癌症。

该项研究由王实验室的博士后研究员朱林山、王教授、研究助理教授刘龙伟及其合作者共同领导，已发表在《ACSNano》上。

CAR-T细胞疗法是一种革命性的癌症治疗方法，其中从患者体内取出T细胞(一种白细胞)，并注入独特的嵌合抗原受体(CAR)。CAR与癌细胞相关抗原结合，引导T细胞摧毁癌细胞。

王实验室的最新成果是针对CART细胞而设计的单体，该团队将其标记为PDbody，它可以与癌细胞上的PD-L1蛋白防御分子结合，从而使CAR识别肿瘤细胞并阻断其防御。

“想象一下CAR是一辆真正的汽车。它有发动机和油门。但也有刹车。本质上，发动机和油门推动CAR-T向前移动并杀死肿瘤。但PD-L1就像刹车一样，让它停下来，”王说。

在这项研究中，朱、刘、王和团队对T细胞进行了设计，以阻断这种抑制“刹车”机制，并将“刹车”分子PD-L1转化为杀伤靶点。

“这种嵌合的PDbody-CAR分子可以引导我们设计的CAR-T开始攻击、识别和清除肿瘤。同时，它还会阻断和阻止肿瘤细胞阻止CAR-T的攻击。这样，我们的CAR-T就会更有效。”王教授说。

CAR-T细胞疗法对白血病等“液体”癌症最有效。研究人员面临的挑战是开发能够区分癌细胞和健康细胞的先进CAR-T细胞。

王氏实验室正在探索如何利用该技术针对肿瘤，使CART细胞在肿瘤部位激活而不影响健康组织。在这项研究中，该团队专注于一种表达PD-L1蛋白的侵袭性极强的乳腺癌。然而，PD-L1也由其他类型的细胞表达。因此，研究人员研究了肿瘤独特的微环境——肿瘤周围的细胞和基质——以确保他们设计的PDbody能够更特异性地与癌细胞结合。

“我们知道肿瘤微环境的pH值相对较低，有点酸性，”Zhu说道。“因此，我们希望我们的PDbody在酸性微环境中具有更好的结合能力，这将有助于我们的PDbody将肿瘤细胞与其他周围细胞区分开来。”

为了提高治疗的精准度，该团队利用一种名为SynNotch的工程基因“门”系统，确保PDbodyCART细胞只攻击表达另一种称为CD19的蛋白质的癌细胞，从而降低损害健康细胞的风险。

“简单来说，由于SynNotch门控系统的存在，T细胞只会在肿瘤部位被激活，”Zhu说道，“不仅pH值更酸，而且肿瘤细胞的表面也会决定T细胞是否会被激活，这给了我们两层控制。

朱说，研究小组使用了小鼠模型，结果显示SynNotch门控系统引导PDbodyCAR-T细胞仅在肿瘤部位激活，杀死肿瘤细胞，同时对动物的其他部位保持安全。

该团队利用计算并从进化过程中汲取灵感来制作他们专门的PDbody。定向进化是生物医学工程中用来在实验室环境中模拟自然选择过程的一种过程。研究人员创建了一个定向进化平台，其中包含一个巨大的工程蛋白质迭代库，以发现哪个版本最有效。

“我们需要创造一些东西来识别肿瘤表面的PD-L1，”王说。“利用定向进化，我们筛选了大量不同的单体突变，以选择哪一个可以与PD-L1结合。选定的那个不仅具有这些特征，可以识别肿瘤PD-L1，还可以阻断PD-L1的制动机制，然后引导CART细胞到达肿瘤表面攻击和杀死肿瘤细胞。”

“想象一下，如果你想从海洋中找出一种非常特殊的鱼——这将非常困难，”刘说。“但现在有了我们开发的定向进化平台，我们确实有办法找出具有所需功能的特定蛋白质。”

研究团队目前正在研究如何进一步优化蛋白质，以制造出更精确、更有效的CART细胞，然后再将其推向临床应用。这还包括将蛋白质与王氏实验室的聚焦超声突破性应用相结合，以远程控制CART细胞，使其仅在肿瘤部位激活。

王说：“我们现在拥有所有这些基因工具来操纵、控制和编程这些免疫细胞，使它们具有如此强大的力量和功能。”“我们希望创造新方法来指导它们的功能，以用于特别复杂的实体肿瘤治疗。我们对这些可能性感到非常兴奋。”