许多药物和抗体发现途径都专注于错综复杂的折叠细胞膜蛋白：当候选药物分子与这些蛋白质结合时，就像钥匙插入锁中一样，它们会引发改变细胞行为的化学级联反应。但由于这些蛋白质嵌入含脂质的细胞外层，因此很难接触，并且不溶于水基溶液(疏水性)，因此很难研究它们。

“我们希望将这些蛋白质从细胞膜中分离出来，因此我们将它们重新设计为超稳定的可溶类似物，它们看起来像膜蛋白，但更容易作，”工程学院蛋白质设计和免疫工程实验室 (LPDI) 的博士生 Casper Goverde 解释道。

简而言之，Goverde 和 LPDI 的一个研究团队(由 Bruno Correia 领导)利用深度学习设计了药物研究中常用的合成可溶性细胞膜蛋白。传统的筛选方法依赖于间接观察细胞对药物和抗体候选物的反应，或从哺乳动物细胞中精心提取少量膜蛋白，而研究人员的计算方法使他们能够从方程式中去除细胞。

在使用深度学习流程设计出可溶性蛋白质类似物后，他们可以利用细菌大量生产经过修饰的蛋白质。然后这些蛋白质可以直接在溶液中与目标分子候选物结合。

“我们估计，使用大肠杆菌生产一批可溶性蛋白质类似物的成本比使用哺乳动物细胞低 10 倍左右，”博士生 Nicolas Goldbach 补充道。

该团队的研究成果最近发表在《自然》杂志上。

改变蛋白质设计脚本

近年来，科学家已经成功利用人工智能网络，利用深度学习来设计新的蛋白质结构，例如根据输入的氨基酸结构块序列进行预测。但在本研究中，研究人员对自然界中已经存在的蛋白质折叠感兴趣;他们需要的是这些蛋白质更易于获取、更易溶解的版本。

“我们的想法是共产党 这个预测蛋白质结构的深度学习流程：如果我们输入一个结构，它能告诉我们相应的氨基酸序列吗?”Goverde 解释道。

为了实现这一目标，该团队利用谷歌 DeepMind 的结构预测平台 AlphaFold2，根据几种关键细胞膜蛋白的 3D 结构生成可溶性氨基酸序列。然后，他们使用第二个深度学习网络 ProteinMPNN 优化这些序列，以获得功能性可溶性蛋白质。

研究人员高兴地发现，他们的方法在生产可溶性蛋白质方面表现出了显著的成功和准确性，这些蛋白质保留了部分天然功能，即使应用于迄今为止其他设计方法无法实现的高度复杂的折叠。

“生物化学的圣杯”

这项研究的一个特别胜利是成功设计出一种被称为 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的蛋白质形状的可溶性类似物，它占人类细胞膜蛋白的 40% 左右，是一种主要的药物靶点。

“我们首次展示了我们可以将 GPCR 形状重新设计为稳定的可溶性类似物。这一直是生物化学领域的一个长期问题，因为如果你能使其可溶，你就可以更快、更轻松地筛选新药，”LPDI 科学家 Martin Pacesa 说。

研究人员还认为这些结果可以证明他们的研究成果可以应用于疫苗研究，甚至癌症治疗。例如，他们设计了一种名为 claudin 的蛋白质的可溶性类似物，这种蛋白质在使肿瘤对免疫系统和化疗产生抗性方面发挥着作用。

在他们的实验中，该团队的可溶性紧密连接蛋白类似物保留了它的生物学特性，增强了该管道在为药物开发产生有趣目标方面的前景。