淀粉样β蛋白(A-β)聚集体是蛋白质的缠结物，与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病密切相关。尽管淀粉样β蛋白聚集体一直备受关注，但研究人员一直无法很好地理解淀粉样β蛋白如何聚集和分解。

“A-beta在各种环境中的行为方式，包括人类大脑，都难以捉摸，”圣路易斯华盛顿大学电气系统与工程专业校友、现为医学院医学博士生的BrianSun说道。“人们对生长和衰退的理解还不够透彻。”

这一现状即将改变，这要归功于孙建与华盛顿大学麦凯维工程学院普雷斯顿M.格林电气与系统工程系MatthewLew实验室的同事最近在《纳米快报》上发表的一项研究。

在这项开创性的工作中，孙和同事能够测量淀粉样蛋白原纤维β-片层组件(蛋白质聚集体的底层支柱)的变化情况。之前的高分辨率显微镜研究只获得了静态照片。

论文第一作者孙文斌表示：“我们希望特别研究A-beta底层结构的动态，这可能是导致我们所看到的变化的原因，而不仅仅是整体形状的变化。”

刘易斯用乐高积木打了个比方，指出目前的成像技术可以展示完整的乐高积木，但无法展示单个积木是如何排列的。

“单个蛋白质总是根据环境变化，”刘副教授说。“这就像某些乐高积木会导致其他积木改变形状。蛋白质结构的变化和组装的聚集体共同导致了神经退行性疾病的复杂性。”

Lew实验室开发了一种新型成像技术，使研究人员能够看到以前无法看到的生物系统纳米结构中的方向和其他微小细节。他们的技术——单分子定向定位显微镜(SMOLM)——利用化学探针发出的闪光来可视化Aβ42(一种A-β肽)下的肽片。

使用SMOLM可以让他们观察底层β片层的个体方向，以了解它们的组织之间的关系以及与淀粉样蛋白的整体结构的关系。

多种改造方式

Aβ42在不断变化，第一步是尝试找到一种方法来应对这种疯狂的变化，找到一种模型或作用模式来预测这种蛋白质的行为。

现在，Lew实验室可以进行这些测量，他们进行了一些直观的观察，并发现了淀粉样蛋白-β结构中隐藏的一些惊喜。

正如预期的那样，稳定的Aβ42结构倾向于保留稳定的底层β片层;生长的结构具有底层β片层，随着生长的继续，这些β片层变得更加明确和坚硬。腐烂的结构表现出越来越无序和刚性越来越小的β片层。但他们还发现Aβ42可以不止一种方式进行更新。

“Aβ42结构有多种不同的方式保持稳定、生长和衰变，”孙说。

研究人员还发现，Aβ42的增长和衰变方式出乎意料。例如，Aβ42的增长和衰变方式可以保持底层结构不变;有时肽链只是堆积起来，但底层的β折叠方向却不会改变。在其他情况下，Aβ42会经历“稳定衰变”，即情况相反，即肽链脱落，但β折叠结构保持不变。

最后，Aβ42的β片层有时会重组并改变方向，但整体形状不会立即发生变化。这些纳米结构重组可能导致未来大规模重塑。

“由于SMOLM可以追踪Aβ42的底层组织而不仅仅是其形状，我们可以看到衍射限制、非定向成像模式无法看到的不同类型的重塑亚型，”Sun说道。

如果这一切听起来有点模糊，请记住，这是第一次观察这些不断变化的纳米级结构。更值得注意的是，孙宇晨在兼顾COVID-19封锁限制和他在华盛顿大学三年完成的本科课程的同时完成了这项工作。这为他和其他人真正掌握淀粉样蛋白结构铺平了道路。

在攻读医学博士/哲学博士研究生阶段，孙计划设计纳米级成像系统和传感器，以揭示难以治疗的疾病的隐藏机制。

Sun感谢McKelveyEngineering和Lew实验室提供的严格培训，使这项研究和学术轨迹成为可能，也感谢MSTP支持他在毕业后继续进行研究。“我真的很高兴经历了这段旅程，”他说。