太平洋西北研究所 (PNRI)及其合作机构的研究人员取得了突破性发现，这可能大大促进我们对基因组疾病的了解。他们的最新研究由美国国立卫生研究院[1] 资助，发表在《细胞基因组学》 杂志上 ，揭示了称为倒置三重的特定 DNA 重排如何导致各种遗传疾病的发展。

了解研究

当 DNA 发生变化或突变，破坏正常的生物功能时，就会发生基因组疾病。这可能导致一系列健康问题，包括发育迟缓和神经问题。一种复杂的 DNA 突变涉及一种称为重复-三重/倒置-重复 (DUP-TRP/INV-DUP) 的结构。本研究深入探讨了这些复杂的重排是如何形成的，以及它们对人类健康的影响。

主要发现

该研究小组由 PNRI 助理研究员Cláudia Carvalho 博士领导 ，与其实验室同事、本文主要作者 、 贝勒医学院James R. Lupski 实验室 的 Christopher Grochowski 博士以及其他科学家合作，分析了 24 名具有倒置三重复的个体的 DNA。

他们发现，这些重排是由修复过程中的 DNA 片段切换模板引起的。通常，DNA 修复机制使用未受损的互补链作为模板来准确修复受损的 DNA。然而，有时在修复过程中，修复机制可能会无意中切换到基因组其他地方不同但相似的序列。

这些转换发生在成对的反向重复序列中——DNA 片段互为镜像。反向重复序列会扰乱修复机制，导致使用错误的模板，从而破坏正常的基因功能并导致遗传疾病。

结构多样性：研究发现，这些倒置三重重复在基因组中产生了令人惊讶的各种结构变异，从而导致不同的健康结果。

基因剂量影响：这些重排可以改变某些基因的拷贝数，称为基因剂量。正确的基因拷贝数对于人类的正常发育和功能至关重要。基因剂量的变化可能导致 MECP2 重复综合征等疾病，这 是一种罕见的神经发育障碍。

绘制断点图：通过利用先进的 DNA 测序技术，研究人员确定了这些 DNA 片段切换模板的精确位置，从而确定了包括 MECP2 在内的基因数量发生改变。

Carvalho 博士和贝勒大学的科学家 在 2011 年研究MECP2重复综合征 时 首次观察到这种致病基因组结构。直到最近，随着长读测序技术的出现，才有可能详细研究它在基因组中是如何形成的。对罕见疾病研究和治疗的意义

“这项研究揭示了驱动基因重排的复杂机制及其对罕见疾病的深远影响，”PNRI 的首席科学家 Cláudia Carvalho 博士说。“通过解开这些复杂的 DNA 结构，我们为了解罕见疾病的遗传原因和开发有针对性的治疗方法以改善患者治疗效果开辟了新途径。”