遗传性疾病(如囊性纤维化和亨廷顿氏病)被认为是无法治愈的，因为基因突变几乎发生在人体的每个细胞中。当密码子中的一个核苷酸被切换时，就会发生基因突变。在非同义突变中，这会破坏密码子编码其氨基酸的功能。在同义突变中，密码子仍然编码正确的氨基酸。因此，这些突变被称为“沉默的”，通常被认为对人类健康无关紧要。

现在，圣母大学的研究人员为这一新兴概念提供了新证据，即这些沉默突变可能产生重大影响。他们的研究发表在《美国国家科学院院刊》上，展示了一个基因的同义突变如何显著影响邻近基因，从而增加其蛋白质产量。

“目前该领域的主流观点是，在基因组的蛋白质编码部分，唯一重要的突变是改变DNA编码从一种氨基酸到另一种氨基酸的突变，”圣母大学奥哈拉化学和生物化学教授、这项研究的主要作者帕特里夏·克拉克(PatriciaL.Clark)说。“这是一种过于简单化的观点，甚至到了有害的地步，它忽视了什么是重要的。”

在这项研究中，研究人员对大肠杆菌的基因组进行了实验，因为与人类细胞相比，大肠杆菌的基因组较小且细胞结构简单，因此更容易提出有关突变影响的基本问题。他们创建了CAT(氯霉素乙酰转移酶)基因的九种不同同义版本，每种版本都使用不同的同义密码子来编码CAT蛋白。

当表达这些不同的同义版本时，他们发现九个同义序列中的四个影响了合成的CAT蛋白的数量。

“想象一下同义突变就像一个巨大的可能的DNA序列被子，它们都会产生相同的蛋白质，”克拉克说。“你可以选择被子的任何部分并获得相同的蛋白质，但你会得到相同数量的蛋白质吗?蛋白质折叠会相同吗?细胞会健康吗?这就是我们所研究的。”

作为蛋白质折叠方面的专家，克拉克最初假设这四个同义突变可能会改变CAT蛋白质折叠，而这种折叠发生在基因表达之后。然而，研究人员(包括第一作者、当时克拉克实验室的博士生贝尔·罗德里格斯)进一步发现，同义突变的影响发生在基因表达过程中，影响DNA到RNA的转录。

“Anabel表明，CAT蛋白质的合成量与CATRNA的合成量相关，”Clark说。“这表明一些同义突变搞砸了DNA到RNA的合成。Anabel能够在实验室中找出这种新的转录调控机制，而之前她并没有研究转录的经验，这是一个了不起的成就。”

研究表明，一些同义突变在CATDNA链上产生了隐蔽的转录位点。RNA聚合酶(负责将DNA转录为RNA的酶)与这些隐蔽的转录位点结合，而不是与预期的结合位点结合。

这些聚合酶合成的RNA起始于CAT，但延伸到也编码整个相邻的上游基因。对于CAT来说，上游基因编码一种阻遏蛋白，因此制造更多的阻遏蛋白会抑制CAT的表达。

近十年来，人们才开始考虑同义突变影响其自身基因过程的概念。因此，一个基因上的同义突变也可能影响邻近基因的转录和翻译过程这一想法是一个重大扩展——克拉克和她的实验室计划进一步探索这一点。

“越来越多的里程碑式研究表明，我们对同义突变影响的理解是多么不完整。我们应该考虑这些突变如何影响所有疾病和遗传疾病，”克拉克说。“我希望我们的研究将有助于加速建立全面的理解。”

接下来，研究小组计划分析CAT基因的一些同义突变如何能够如此有效地将RNA聚合酶招募到隐秘的结合位置。鉴于目前可用的机器学习算法无法准确预测这一点，这一点尤其令人感兴趣。

该研究的其他合著者包括来自圣母大学的Jaco