小干扰 RNA (siRNA) 药物是一类治疗药物，可抑制与遗传疾病相关的特定基因。然而，siRNA 药物面临挑战，因为 siRNA 通常会抑制目标基因以外的基因，从而引起副作用。

日本名古屋大学的团队利用甲酰胺成功对 siRNA 进行了化学改造，降低了脱靶效应的风险，提高了 siRNA 药物用于基因治疗的安全性。该研究结果发表在《核酸研究》上。

siRNA 是短的双链 RNA。siRNA 与目标的信使 RNA(mRNA，蛋白质的蓝图)相互作用，阻碍其表达。通过抑制有害基因的产物(例如致病蛋白质)，siRNA 是治疗一系列遗传疾病的潜在方法。

然而，siRNA 的治疗潜力受到脱靶效应的限制，脱靶效应发生在 siRNA 与非靶 mRNA 链相互作用时。这些非预期相互作用可能导致必需基因发生有害改变，破坏细胞过程并削弱免疫反应。

造成这些脱靶效应的一个重要原因是位于 siRNA 引导链内的七个核苷酸区域(称为种子区域)，该区域对于靶标识别至关重要。脱靶效应经常发生，因为种子区域序列与非靶标 mRNA 链形成碱基对。

“当存在与 siRNA 种子区域形成碱基配对的非靶标 mRNA 时，可能会发生脱靶效应，”Hiroshi Abe 教授解释道。“我们意识到，可以通过化学修饰降低该种子区域的碱基配对能力或双链稳定性来抑制脱靶效应，确保只有当整个引导链与靶标 mRNA 结合时才能形成稳定的复合物。”

阿部教授和他的学生野村耕平领导的团队利用甲酰胺修饰对siRNA的这一重要区域进行修饰，甲酰胺基团可以抑制氢键的形成。

在 mRNA 中，互补碱基之间的氢键对于双螺旋的稳定性至关重要。甲酰胺会干扰这些氢键，导致 mRNA 的螺旋结构不稳定，从而引起链或分离。如果没有链形成，则很难与 siRNA 的种子区域结合，从而降低了脱靶效应的风险。

“与现有的化学修饰相比，这种修饰可以更有效地抑制脱靶效应，”Abe 说道。“在单个位置引入修饰即可达到预期效果，从而实现高度灵活的 siRNA 序列设计。”

采用这种修饰方法的化学修饰siRNA有望作为副作用较少的siRNA药物应用。野村认为，这项研究有潜力作为siRNA药物应用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样、急性肝卟啉症、1型原发性高草酸尿症、原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常等疾病。