每年有超过一百万人于耐药病原体的感染，而且这一问题还在不断加剧。与此同时，能够帮助遏制这一趋势的新型抗菌药物的研发却未能跟上步伐。

德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员看到了一类名为微生物素的天然抗菌剂的前景，这种抗菌剂由肠道细菌产生，可帮助它们与竞争对手竞争。在最近的两篇论文中，研究人员确定了第一种已知的微生物素，它针对引起霍乱的细菌菌株，并描述了一种借助人工智能在细菌基因组中寻找微生物素的方法。

“想象一下，有一天，人们吃的酸奶中含有益生菌菌株，这些菌株能产生小菌素来预防或治疗霍乱、致病性大肠杆菌、炎症性肠病或结肠癌，”分子生物科学教授、两篇论文的资深作者布莱恩·戴维斯说。“我们的想法是，加入健康的细菌，这些细菌随后能够在肠道中不断产生小菌素，以抵抗目标病原体。”

这项霍乱研究发表在《细胞宿主与微生物》杂志上，由德克萨斯大学博士生 Sun-Young Kim 领导。

霍乱是一种由霍乱弧菌引起的致命腹泻病，会导致严重脱水，并可在短短几个小时内致人亡。据世界卫生组织统计，霍乱每年导致全球 21,000 至 143,000 人亡。另一种肠道细菌被认为会引发炎症性肠病。还有一种肠道细菌与结肠癌的进展有关。每种细菌都是微生物的潜在靶标。

微菌素具有高度选择性，这意味着它们通常针对特定细菌，而不像传统抗生素那样广泛杀有益和有害细菌。这意味着它们可以去除有害细菌，而不会扰乱对整体健康至关重要的人体肠道微生物群的微妙平衡。而且由于它们的作用机制与传统抗生素不同，它们仍然可以有效对抗已经产生抗生素耐药性的病原体。

由于细菌的基因序列非常短且多样化，因此很难在细菌基因组中找到微菌素。因此，研究小组开始在霍乱弧菌基因组中寻找一种名为 PCAT 的较大蛋白质，这种蛋白质与微菌素有关，有助于将它们从产生它们的细菌中输出，以便它们能够到达其他细菌。这就像你利用街区的地标来帮助朋友找到你的房子(“我离消防站只有两户之隔”)。

研究人员发现了大约二十几种候选微菌素，它们全部来自霍乱弧菌的非致病性菌株。他们发现，其中一种被称为 MvcC 的微菌素可以杀致病性霍乱弧菌菌株。换句话说，这是一种细菌菌株用来战胜其近亲的天然武器。

戴维斯说：“你的肠道中现在有细菌在制造微素。它们是你的细菌群落组织和竞争的自然组成部分。”

那么，产生小菌素的霍乱弧菌菌株如何不会自我害呢?

研究人员发现，产生小菌素的霍乱弧菌菌株也会产生一种解剂，称为免疫蛋白酶。他们证明，在肠道感染致病和非致病霍乱弧菌菌株的小鼠中，表达小菌素的细菌胜过不表达小菌素的菌株。

研究人员计划通过三种方式继续开展霍乱研究：

对其抗弧菌小菌素 MvcC 进行变异，使其对霍乱弧菌的杀伤力更大，并且能够更好地抵抗人体内的降解。

开发不同抗弧菌小素的组合以防止抗生素耐药性的产生。

寻找哪些产生小菌素的细菌菌株最善于产生小菌素并将其输送给肠道中的病原体。

在即将发表在同行评议期刊上的一篇相关论文中，研究人员描述了一种基于人工智能的新方法来寻找更多的候选微素。该方法使用蛋白质 LLM(与 ChatGPT 等聊天机器人背后的生成式人工智能大型语言模型的生物类似物)来查找与已知微素相似的序列。这是该团队正在试验的几种基于人工智能的方法之一，他们希望这些方法能够发现更多的微素。

“微生物素生物学非常独特，研究极为不足，”德克萨斯州立大学综合生物学、统计学和数据科学教授、即将发表的论文合著者克劳斯·威尔克 (Claus Wilke) 表示。“因此，这是一个很好的领域，还有很多事情要做，还有很多东西有待发现。”